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电子科技大学生命科学与技术学院刘贻尧教授团队构建铁氧化物立方体纳米信标用于肿瘤HSP90α mRNA的检测、调控以及增强MR成像

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  • 投稿時間:2019-09-06
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近年来,构建基于反义寡核苷酸的纳米探针用于检测和调节肿瘤相关基因的表达水平,被认为是一种具有前景的肿瘤诊断与治疗途径。然而,在复杂的生理环境中,如何提高纳米体系的稳定性、生物安全性以及保护反义寡核苷酸免受核酸酶降解的能力,是目前亟待解决的问题。近日,电子科技大学生命科学与技术学院刘贻尧教授团队在生物医学1区期刊《Theranostics》(2018 IF:8.063)上发表论文,报道了一种以铁氧化物纳米立方体为内核,表面修饰树状大分子及三嵌段聚合物的纳米体系,用于递送能够特异性识别HSP90αmRNA的分子信标(HSP90-MB)进入细胞,并在活体肿瘤模型中增强T2加權MR成像。

熱休克蛋白(HSP)是一類分子伴侶,能夠幫助細胞中錯誤折疊的蛋白質恢複天然構象,從而保護細胞免遭外界環境的傷害。然而,惡性腫瘤細胞高表達某些HSP,如HSP70、HSP90等,抑制細胞衰老和凋亡途徑、穩定溶酶體並促進自噬,從而抵抗多種治療手段。有研究表明,抑制HSP90能夠使腫瘤細胞恢複對化療藥物的敏感性,也能夠促進腫瘤幹細胞的凋亡。因此,對HSP90表達水平的實時檢測與調控,對于腫瘤診斷與治療具有重要的意義。目前,研究HSP90表達水平普遍采用qRT-PCR以及微陣列分析,揭示的僅僅是大量細胞的裂解液中該基因的平均表達水平,而不是單個活細胞中的實時表達水平。

在此项研究中,研究人员设计并合成了能特异性识别HSP90α mRNA的发夹状寡核苷酸分子信标荧光探针,并以超顺磁性铁氧化物纳米立方体为内核,表面修饰第四代PAMAM树状大分子阳离子聚合物(G4 PAMAM)以装载分子信标,并在粒子表面修饰三嵌段聚合物Pluronic P123以提高粒子的稳定性及生物相容性(IPP/MB)。细胞水平研究表明,IPP/MB纳米信标能够被多种细胞摄取,并仅在过高表达HSP90的肿瘤细胞中检测到荧光恢复,从而能将其与正常细胞区分开来。随着分子信标与目标mRNA形成杂合双链,目标基因表达在mRNA水平及蛋白水平上受到抑制,对肿瘤的化疗及过高热治疗具有积极意义。

此外,本研究还发现,G4 PAMAM及Pluronic P123修饰,能够显著增强铁氧化物纳米立方体的横向弛豫效能(r2),並降低其縱向弛豫效能(r1),从而显著增加了纳米信标在MR T2-加權成像能力(r2/r1)。動物實驗表明,IPP/MB納米信標能夠通過尾靜脈注射途徑給藥,到達並滯留在腫瘤部位,實現T2增強MR成像。

IPP/MB納米信標在細胞、血液及活體水平上均表現出良好的生物相容性,能夠安全高效地遞送寡核苷酸分子信標進入細胞,檢測並下調腫瘤細胞中HSP90的表達水平;並有望作爲一種T2成像造影劑用于腫瘤的MRI診斷。IPP/MB納米信標爲未來臨床上實現多尺度診斷及基因增敏化療及熱療提供了新的思路。

電子科技大學生命科學與技術學院劉贻堯教授爲文章的通訊作者,課題組博士生陳中原爲文章的第一作者,電子科技大學生命科學與技術學院爲第一作者單位。

參考文獻:

Zhongyuan Chen, Yueting Peng, Xiaoxue Xie, Yi Feng, Tingting Li, Shun Li, Xiang Qin, HongYang, Chunhui Wu, Chuan Zheng, Jie Zhu, Fengming You, Yiyao Liu. Dendrimer-Functionalized SuperparamagneticNanobeacons for Real-Time Detection and Depletion ofHSP90αmRNA and MR Imaging. Theranostics. 2019,9(20):5784-5796.